Τον Φεβρουάριο του 2016, όταν είχε ερωτηθεί για τον Τραμπ, τότε ακόμη υποψήφιο στην εσωκομματική διαδικασία των Ρεπουμπλικάνων, ο Πάπας είχε τονίσει πως "κάποιος που θέλει να οικοδομήσει τείχους κι όχι γέφυρες δεν είναι Χριστιανός". Η δήλωσή του προκαθημένου της ρωμαιοκαθολικής εκκλησίας προκάλεσε την οργισμένη αντίδραση του μεγιστάνα των ακινήτων, ο οποίος χαρακτήρισε "ντροπή" το ότι ένας εκκλησιαστικός ηγέτης "θέτει υπό αμφισβήτηση την πίστη κάποιου".
"Ο πάπας δεν καταλαβαίνει παρά μόνο μια εκδοχή της ιστορίας, δεν βλέπει την εγκληματικότητα, την εμπορία ναρκωτικών και τις αρνητικές οικονομικές επιπτώσεις που έχουν οι τρέχουσες πολιτικές στις ΗΠΑ", είχε επιμείνει ο Τραμπ, υπεραμυνόμενος του σχεδίου του να οικοδομηθεί ένα τείχος στα σύνορα της χώρας του με το Μεξικό. Κατά τη διάρκεια της τελετής ορκωμοσίας του Ντόναλντ Τραμπ την 20ή Ιανουαρίου ο πάπας προσευχήθηκε οι αποφάσεις που θα λάβει να "κατευθύνονται από τις πλούσιες πνευματικές και ηθικές αξίες" του αμερικανικού λαού, καλώντας τον λαμβάνει υπόψη "τους φτωχούς και τους αποκλεισμένους".
Ο Τραμπ πάντως δήλωσε πως ανυπομονεί να συναντηθεί με τον πάπα στο περιθώριο του ταξιδιού του στη Σικελία. "Υποδέχομαι όλους τους αρχηγούς κρατών που το ζητούν", απάντησε το Σάββατο ο πάπας, μέσα στο αεροπλάνο με το οποίο πήγαινε στην Αίγυπτο, ερωτηθείς σχετικά, αν και διευκρίνισε πως τέτοιο αίτημα δεν είχε ακόμη υποβληθεί από τον Λευκό Οίκο.
Γενικά, οι ξένοι ηγέτες υποβάλλουν αυτού του είδους τα αιτήματα στο Βατικανό πολλούς μήνες νωρίτερα. Σε μια ομιλία του στον Κήπο των Ρόδων του Λευκού Οίκου, ο Τραμπ πρόβαλε το πρώτο ταξίδι του στο εξωτερικό ως μια προσπάθεια να προωθήσει τη συνεργασία μεταξύ των Μουσουλμάνων, των Χριστιανών και των Εβραίων στον αγώνα κατά της τρομοκρατίας.
Η σχέση του προκατόχου του Τραμπ, του Μπαράκ Ομπάμα, τόσο με το Ισραήλ όσο και με τη Σαουδική Αραβία χαρακτηρίστηκε από εντάσεις, οι ηγέτες των οποίων τον κατηγορούσαν ότι αψήφησε παραδοσιακούς συμμάχους των ΗΠΑ και έσπευσε να διαπραγματευθεί μια συμφωνία για το πυρηνικό πρόγραμμα του Ιράν.Ο Τραμπ χαρακτηρίζει την εξάλειψη της οργάνωσης Ισλαμικό Κράτος και την ειρήνευση στη Μέση Ανατολή προτεραιότητες της εξωτερικής πολιτικής του. Εχει διορίσει τον γαμπρό του Τζάρεντ Κούσνερ (μεταξύ άλλων) ειδικό απεσταλμένο του στις προσπάθειες να υπάρξει μια λύση μέσω διαπραγματεύσεων στην ισραηλινοπαλαιστινιακή διένεξη.
